Fenotipo conductual qué sabemos a través de la neuroimagen?.


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1 Fenotipo conductual qué sabemos a través de la neuroimagen?. Assumpta Caixàs Pedragós Servicio de Endocrinología y Nutrición Hospital Universitari Parc Taulí, Sabadell (BCN) Profesora agregada Dpto Medicina, UAB

2 Aspectos a tener en cuenta. Aspecto 1: Fenotipo Conductual ( manifestación evolutiva) Afectuosos y extravertidos Facilidad relación con niños Poco activos; cansancio excesivo Chiquilladas Tozudos Se irritan con facilidad A medida que crecen:problemas conducta Agresividad Robos ( comida) Interacción social pobre Obsesión/Perseveración

3 Edad adulta T. disocial y opocisionista Robos, discusiones, desafiadores, explosiones de carácter.. T. ansiedad generalizada/somatomorfa Problemas emocionales: ansiedad, inseguridad, somatizaciones T. facticios Mentir ( salir problemas), fabuladores ( líos románticos, denuncias telefónicas..) HAMBRE

4 Mecanismos de regulación del apetito Hipotálamo Neuronas de segundo orden Saciedad Hambre BDNF MC3/4R α-msh AgRP Y1/Y5R Núcleo arqueado POMC/CART NPY/AgRP Tejido adiposo Páncreas Tracto gastro-intestinal Leptina Adiponectina Insulina Amilina PP Ghrelina PYY GLP-1 GIP CCK

5 Áreas cerebrales activadas como respuesta a alimentos apetitosos o a estímulos asociados a la comida 5 Regula la respuesta a alimentos apetitosos/impulsa los comportamientos de búsqueda de comida Propiedades de motivación/incentivo de la comida Valor gustativo/placentero Envía señales dopaminérgicas al núcleo accumbens y al estriado dorsal Valor de recompensa de la comida Valor de recompensa de la comida Propiedades de motivación/incentivo de la comida Bibliografía: 1. Kenny PJ. Neuron 2011; 69:664 79; 2. Guyenet SJ, Schwartz MW. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:

6 Neuroimagen funcional Técnicas que muestran hiper o hipoactividad de regiones cerebrales de interés. PET. RESONANCIA MAGNETICA FUNCIONAL: La más usada. Cambios hemodinámicos por activación neural. Uso de contraste por efecto BOLD (Blood-Oxygen-Level- Dependent). En estado de reposo (resting state) o en situación de activación mediante un estímulo.

7 Neuroimagen funcional en el SPW Neuroimagen funcional y control del apetito en SPW: - 8 trabajos RMf. - 4 trabajos PET. 1. RMf. Retraso en la respuesta cerebral de saciedad tras SOG (sin grupo control). Retraso en la respuesta de saciedad. Shapira NA. J Neurol Neurosurg Psychiatry

8 Neuroimagen funcional en el SPW 5. RMf. Mayor respuesta postprandial ante imágenes de comida en límbico y CPFm vs CS. 6. RMf. Mayor respuesta (HT, amigdala, COF) a imágenes de comida hipercalórica vs CO. 7. RMf. Mayor activación CPFm y amígdala en deleción (rojo) vs CPFDL o giro hipocampal en DUP materna (azul). Mayor respuesta que los controles ante imágenes de comida. Holsen LM. Obesity (silver Spring) Dimitropoulos A. J Autism Dev Disord Holsen LM. Int J Obes (Lond)

9 Neuroimagen funcional en el SPW 8. RMf. Hiperactivación zonas de motivación por la comida y recompensa, hipoactivación zonas de autocontrol vs CS y CO. 9. PET. Activación amígdala y COF medial no asociada con el valor de la comida. 10. PET. Menor activación postprandial de CPFDL y mayor COF, asociada a cambios en el deseo de comer. Hiperactivación de áreas relacionadas con la recompensa. Hipoactivación de áreas relacionadas con conducta y control de impulsos. Holsen LM. Int J Obes Hinton EC. J Intellect Disabil Res. Reindhart M. Int J Obes (Lond)

10 Síndrome de Prader-Willi En resumen, en el SPW, en cuanto al comportamiento delante de la comida: Alteraciones en los estudios de neuroimagen funcional. La mayoría de estudios coinciden en que ya en ayunas, en reposo están activadas más áreas de motivación para la comida y tras estimulación con imágenes en ayunas, se activan áreas de deseo para la comida. Tras la ingesta, las áreas de recompensa se activan más que en los controles y las de control de impulsos, menos.

11 Estudio de hormonas de hambre y saciedad y conectividad cerebral funcional en el SPW

12 Objetivos OBJETIVO PRINCIPAL: Estudiar las hormonas que regulan el hambre y la saciedad (BDNF, leptina) en pacientes con SPW, la conectividad funcional en áreas cerebrales implicadas en el control de la ingesta y la relación entre ambas.

13 Metodología Estudio transversal de casos y controles. 30 SPW 8:00h ayunas - Medidas antropométricas. - Composición corporal. - Analítica rutina. - Analítica hormonal t0. 30 controles obesos (apareados por edad, sexo e IMC) RMf 1 - Ayunas. - Estado de reposo. Dieta hipercalórica kcal. - 43% CH, 39% grasas, 18% proteínas. 30 controles sanos (apareados por edad y sexo) RMf 2 - Postprandial - Estado de reposo. Criterios de exclusión: Menores de 18 años Contraindicaciones para RMf No tolerancia al reposo Variaciones peso <3m. ANTES: - Consentimiento informado. - Recogida datos clínicos. - Estudio genético. 30 Analítica hormonal t Analítica hormonal t Analítica hormonal t120.

14 Resultados SPW (n=30) Controles obesos (n=30) Controles sanos (n=30) Sexo (M/F) 15/15 15/15 15/15 Edad (años) 27,5 ± 8,02 28,4 ± 7,13 27,9 ± 7,77 IMC (kg/m 2 ) 32,4 ± 8,14 33,7 ± 6,88 22,1 ± 2,05 * $ Grasa corporal (%) 37,0 ± 8,39 35,7 ± 9,70 20,3 ± 7,23 * $ Cintura (cm) 105,0 ± 18,37 105,3 ± 15,14 78,3 ± 7,43 * $ Glucosa (mg/dl) 94,1 ± 22,03 98,20 ± 32,08 86,7 ± 6,64 * $ Insulina (µu/ml) 333,7 ± 218,5 493,19 ± 213,7 304,8 ± 134,7 Índice HOMA-IR 1,69 ± 0,84 2,94 ± 1,57 1,69 ± 0,77 Triglicéridos (mg/dl) 89 (64-134) 83 (66-108) 61 (48-69) * Plaquetas (x10 9 /L) 256,2 ± 69,0 256,9 ± 61,3 230,2 ± 46,4 Subtipo genético en SPW: - 20 deleciones (7 tipo 1 y 13 tipo 2). - 7 DUP maternas. - 3 defectos de impronta. Comorbilidades en SPW: - 27/30 hipogonadismo. - 14/30 habían recibido GH. - 3/30 hipotiroidismo primario. Comorbilidades de la obesidad: - DM2 7 SPW y 1 CO (+1GBA). - HTA 1 SPW y 5 CO. - DLP 6 SPW y 3 CO. - SAHS 10 SPW (+2 SHO) y 3 CO. Características basales de los sujetos de estudio. p<0,05 respecto a SPW * y controles obesos $. Todas las variables cuantitativas se expresan como media ± desviación estándar excepto los triglicéridos, expresados como mediana (rango intercuartil).

15 Hormonas: BDNF Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF) Concentraciones de BDNF en ayunas. p=0,05 respecto a controles sanos y controles obesos*. Concentraciones de BDNF a lo largo del tiempo. Se observa el pico de BDNF en los controles sanos a los 60 minutos (p<0,05 respecto al basal). p<0,001 para SPW respecto a controles sanos a los 60 y 120.

16 Hormonas: Leptina Leptina Concentraciones de leptina en ayunas. p<0,001 respecto a controles sanos y controles obesos* y respecto a controles sanos $. Concentraciones de leptina a lo largo del tiempo. La leptina no varía a lo largo del tiempo. P<0,001 para SPW respecto a los dos grupos control en todos los tiempos.

17 Relación BDNF con el hambre SPW Controles obesos Controles sanos Hambre 0 68,5 ± 26,2 45,7 ± 26,5 * 58,8 ± 20,3 * Hambre ± 37,3 8,3 ± 11,4 * 6,5 ± 12,9 * Hambre ,7 ± 37,9 9,83 ± 17,1 * 6,53 ± 13,9 * Hambre medida en una escala visual analógica, de 0 a 100, en los diferentes momentos. p<0,05 respecto a SPW *. Asociación entre el hambre postprandial y los niveles basales de BDNF en los sujetos con SPW, de modo que por cada 50 pg/ml de incremento del BDNF la odds de estar hambriento (probabilidad de tener hambre dividido por la probabilidad de no tenerla) disminuyó en un 22% (OR: 0,78, 95% intervalo de confianza (IC): 0,65-0,94). M.Bueno...A.Caixàs et al, PLoS ONE 2016; 11(9): e

18 Conectividad cerebral Diferencias entre grupos en los mapas de conectividad funcional del hipotálamo anterior y medio.

19 Correlación conectividad cerebral-hormonas en el SPW BDNF Leptina Correlación de la concentración plasmática de BDNF con la conectividad funcional en el SPW. Correlación positiva, a más BDNF, más conexión, más saciedad. Correlación de la concentración plasmática de leptina con la conectividad funcional. Correlación positiva, a más leptina, más recompensa y repetición de la ingesta. Correlación negativa, a más BDNF, menos conectividad en áreas de impulsividad y ansiedad.

20 Correlación comportamiento ante comida y conectividad cerebral A menor conectividad funcional entre: - Nucleo caudado dorsal y Cortex Frontal medial - Putamen ventral (VPu) y globo pálido/tálamo - Nucleo caudado ventral e hipotálamo - VPu y amígdala peor comportamiento ante la comida (más puntuación en el test)

21 SISTEMA del ASCO Conciencia o conocimiento del asco Actuación instintiva delante del asco

22 ESTUDIO DEL ASCO EN EL SPW Se realizó en estado postprandial, a los 60 min tras 1200Kcal En un video sobre la elaboración y presentación de platos de comida apetitosos de 6 min de duración, se intercalaron imágenes de 8-10s al azar, 8 veces, de alimentos en mal estado, llenos de bichos (gusanos, moho, escarabajos...) o personas comiendo alimentos no habituales (larvas, etc) en video que podían generar asco 9 pacientes se excluyeron por excesivo movimiento de la cabeza (n=7) o datos de neuroimagen insuficiente (n=2), por tanto quedaron 21 pacientes con SPW, 30 controles sanos y 28 controles obesos.

23

24 Resultados En los sujetos con con SPW (n=21), se observó que a nivel cortical, la respuesta a la comida en mal estado fue cualitativamente similar a la de los sujetos control, aunque menos extensa e implicó regiones cerebrales predominantemente relacionadas con el asco evocado visualmente, como son la ínsula/opérculo frontal, el córtex lateral frontal y las áreas visuales. Datos no publicados, en evaluación para la publicación en la revista Neuroimage: Clinical

25 Resultados Por el contrario, casi no hubo activación en las estructuras límbicas directamente relacionadas con la regulación del comportamiento instintivo, (hipotálamo, amígdala/hipocampo y sustancia gris periacueductal) Datos no publicados, en evaluación para la publicación en la revista Neuroimage: Clinical

26 Conclusiones CONECTIVIDAD FUNCIONAL CEREBRAL Y ASCO: La presencia de cambios corticales significativos indican que los pacientes con SPW procesan los estímulos de asco conscientemente, pero que la ausencia de respuesta profunda (estructuras límbicas) sugieren que los señales de asco no llegan adecuadamente al sistema del cerebro primario para el control del apetito.

27 Agradecimientos Al equipo asistencial y de Investigación A todas las familias, pacientes y controles (Becas PI10/00940 y PI14/02057) (Becas CIRI- Taulí 2010/006, 2011/004, 2014/002), Beca Intensifica t al Taulí (Fundació Parc Taulí/Banc de Sabadell)

28 Agradecimiento especial